Topoisomerase Regulation of Cancer Gene Expression

Laura Baranello^1,*, Fedor Kouzine^2,* and David Levens^2,*

https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-091724-010717,

Annual Review of Biochemistry Volume 94, 2025

1.      Abstract

Under hyperproliferative conditions, escalation of genomic activity provokes high levels of DNA mechanical stress. Cancer cells cope with this stress through topoisomerase activity. Topoisomerases support genome-wide programs, including those driven by oncogenes and tumor suppressors, by adjusting the supercoiling and by interacting with the regulatory complexes involved in transcription, replication, and chromatin transactions. Topoisomerases also manage DNA conformational alterations that control gene activity. However, when the topological stress from oncogene-driven processes exceeds topoisomerase capacity, aberrant structures associated with DNA damage arise. These abnormalities include R-loop formation during transcription and replication. Excessive supercoiling also creates transcription–replication conflicts triggering DNA damage. Topoisomerase catalytic failure elicits topological dysregulation and DNA damage. This damage contributes further to tumorigenesis and tumor progression. The roles of topoisomerases in various genetic processes have been widely described, but the cancer-specific functions of topoisomerases are incompletely understood. Here, we summarize the crucial roles played by topoisomerases in cancer.

2. 한글 초록

과도한 증식 상태에서는 유전체 활성이 증가하여 DNA에 높은 기계적 스트레스가 발생한다. 암세포는 이러한 스트레스를 토포이소머라아제(topoisomerase) 활성을 통해 극복한다. 토포이소머라아제는 초나선(supercoiling)을 조절하고 전사, 복제, 염색질 변형에 관여하는 조절 복합체들과 상호작용함으로써, 온코진(oncogene) 및 종양억제유전자(tumor suppressor)가 주도하는 유전체 프로그램을 지원한다. 또한, 토포이소머라아제는 유전자 활성을 조절하는 DNA 구조적 변화를 관리한다. 그러나 온코진 활성화로 인한 과도한 토폴로지적 스트레스가 토포이소머라아제의 처리 능력을 초과할 경우, DNA 손상과 관련된 비정상적 구조가 형성된다. 이러한 이상 구조에는 전사 및 복제 과정 중 발생하는 R-루프(R-loop) 형성이 포함된다. 과도한 초나선화(supercoiling)는 전사–복제 충돌(transcription–replication conflict)을 유발하여 DNA 손상을 일으킨다. 토포이소머라아제의 촉매 기능 실패(catalytic failure)는 DNA의 위상(topology)을 조절하지 못하게 하여 추가적인 손상을 유발하며, 이러한 손상은 종양 발생과 진행에 기여한다. 토포이소머라아제가 다양한 유전적 과정에서 수행하는 역할은 잘 알려져 있지만, 암에서의 특이적 기능(cancer-specific functions)은 아직 완전히 규명되지 않았다. 본 논문에서는 암에서 토포이소머라아제가 수행하는 핵심적 역할을 요약한다.

본 논문은 토포이소머라아제(topoisomerase)가 DNA의 위상학적 균형을 조절함으로써 전사·복제·수선·염색질 구조 유지에 필수적이며, 특히 암세포에서의 발암·진행·내성 형성에 핵심적 역할을 수행한다는 점을 종합적으로 고찰한다.

1.      Introduction

DNA는 본질적으로 얽힘과 꼬임(supercoiling)이 존재하며, 세포 내에서는 이를 해소하기 위해 TOP1(단일 가닥 절단), TOP2(이중 가닥 절단)가 작동한다.암세포는 과도한 전사·복제 활동으로 DNA 기계적 스트레스가 증가해 토포이소머라아제 의존성이 높아지고, 효소 기능 이상 시 R-loop 형성·전사–복제 충돌·DNA 손상을 통해 발암이 촉진된다.MYC, p53 같은 온코진/종양억제유전자는 직접 토포이소머라아제를 조절하여 전사와 세포 생존에 영향을 미친다.

2.      Cancer Biology

암세포는 세포사멸이나 면역억제 신호를 회피하며 지속 증식하고 전이한다.이 과정에서 유전자 돌연변이, 증폭, 염색체 재배열이 발생하며 DNA 위상학적 스트레스가 동반된다.암세포는 슈퍼인핸서(super enhancer)와 MYC의 지속적 발현을 통해 전사 수준을 병적으로 높이고, 토포이소머라아제는 이 병적 전사를 동시에 조절하고 완화하는 이중적 조절자로 작용한다.

3.      Topoisomerase Biology

토포이소머라아제는 DNA 비틀림 응력을 해소하여 초나선·매듭·연결구조를 제거하며 유전체의 위상 균형(homeostasis)을 유지한다.DNA의 음의 초나선은 Z-DNA, G4, H-DNA, I-motif, R-loop 등 비정형(non-B) DNA 구조를 형성할 수 있고, 이는 전사인자 결합을 변화시켜 유전자 발현을 정교하게 조절한다.특히 MYC 프로모터는 대표적인 비정형 DNA hotspot으로, 토포이소머라아제의 작용과 직접 연동되어 전사 강도를 결정한다.즉, 토포이소머라아제는 단순한 구조 해소 효소가 아니라 전사 타이밍·염색질 유연성·복제–전사 충돌 억제를 통합적으로 조절하는 핵심 인자이다.

4.      Topoisomerases in Transcription

전사 중 발생하는 초나선(supercoiling)의 정밀 제어는 필수이며,

·         TOP1은 전사 초기 음의 초나선을 유지해 전사개시를 돕고,

·         TOP2는 고 발현 유전자의 프로모터에서 양의 초나선을 완화하며,

·         TOP3A/B는 R-loop를 해소해 유전체 안정성을 유지한다.이들의 활성은 RNA 중합효소, p53, MYC 등과의 단백질 상호작용 네트워크에 의해 결정된다.세포주기 중 위상 조절 실패는 전사–복제 충돌, DNA 절단, 염색체 전위를 유발해 발암으로 이어질 수 있다.

5.      Targeting of Topoisomerases in Cancer

토포이소머라아제 억제제는 두 가지로 구분된다.

·         Poison형 (예: 캠토테신, 이리노테칸, 독소루비신, 에토포사이드): DNA 절단 복합체(Topcc)를 안정화시켜 세포사멸 유도.

·         Catalytic inhibitor형: 효소의 촉매 작용 자체를 억제해 비 독성 항암효과를 노림.하지만 정상세포 손상, 2차 암 유발, 내성 등 한계가 존재한다.따라서 DNA 수선 억제제, 면역관문 억제제, 나노 입자 기반 표적전달, 항체약물복합체(ADC) 등의 병용요법이 개발 중이다.특히 R-loop나 G4 구조가 풍부한 암세포에서 토포이소머라아제 억제제가 선택적 독성을 나타내는 점이 주목된다.

6.      Topoisomerase Regulation of Cancer Gene Expression

암세포의 과 전사 상태에서는 토포이소머라아제가 슈퍼인핸서 활성, R-loop 해소, TAD 루프 형성을 통해 전사 프로그램을 유지하지만, 동시에 돌연변이와 전위를 유발한다.

·         TOP1/TOP2는 enhancerRNA 전사 및 슈퍼인핸서 활성에 관여하며,

·         MYC–TOP1–TOP2 복합체(topoisome)는 전사 폭발의 지속시간을 늘려 전사량을 극대화한다.이 과정에서 DNA 손상이 발생하면 ATM–p53 축이 활성화되어 일시적 손상 복구와 세포주기 진행을 조율한다.또한 MYC 프로모터의 Z-DNA, FUSE, G4/i-motif 구조는 토포이소머라아제 활성 및 염색질 상태에 따라 변형되어 MYC 발현을 정밀 조절한다.

7.       Conclusion and Future Perspectives

암세포는 토포이소머라아제에 의존해 고강도의 전사·복제를 유지하지만, 이는 동시에 돌연변이 축적과 암 진행의 근본 원인이 된다.MYC 같은 온코진의 직접 억제가 어려운 상황에서, 토포이소머라아제 및 토포이솜(topoisome) 복합체를 표적하는 전략이 유망하다.특히 MYC–TOP2A–TOP1 (topoisome A), MYCN–TOP2B–TOP1 (topoisome B) 복합체의 구조·기능 규명은 차세대 정밀 항암제 개발의 핵심이 될 것이다.또한 비정형 DNA 구조(G4, R-loop 등)를 조절하는 약물과 토포이소머라아제 억제제의 상호작용 시너지 또는 길항 관계를 정밀히 이해하는 연구가 필요하다.

Figure 4 Roles of topoisomerases in oncogenesis. (a) Stages of cancer progression. (b) Topoisomerase-related pathways leading to mutagenesis. (c) Oncogenes and transcription factors use topoisomerases to promote cancer cell proliferation. (d) Topoisomerases can control oncogene expression by affecting the non-B DNA structures localized in their promoters. Drugs blocking topoisomerases can affect this regulation. Abbreviations: G4, G-quadruplex; TF, transcription factor; TOP, topoisomerase; Topcc, topoisomerase cleavage complex.