Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus
- 김소영
- 9월 8일
- 2분 분량
Yiye Li, Can Di, Shijian Song, Yubo Zhang, Yiwen Lu, Jianyou Liao, Bingxi Lei, Jian Zhong,
Kaihua Guo, Nu Zhang, and Shicheng Su
Cell press, December 21, 2023
Abstract:
Tumor-associated hydrocephalus (TAH) is a common and lethal complication of brain metastases. Although other factors beyond mechanical obstructions have been suggested, the exact mechanisms are unknown. Using single-nucleus RNA sequencing and spatial transcriptomics, we find that a distinct population of mast cells locate in the choroid plexus and dramatically increase during TAH. Genetic fate tracing and intracranial mast-cell-specific tryptase knockout showed that choroid plexus mast cells (CPMCs) disrupt cilia of choroid plexus epithelia via the tryptase-PAR2-FoxJ1 pathway and consequently increase cerebrospinal fluid production. Mast cells are also found in the human choroid plexus. Levels of tryptase in cerebrospinal fluid are closely associated with clinical severity of TAH. BMS-262084, an inhibitor of tryptase, can cross the blood-brain barrier, inhibit TAH in vivo, and alleviate mast-cell-induced damage of epithelial cilia in a human pluripotent stem-cell-derived choroid plexus organoid model. Collectively, we uncover the function of CPMCs and provide an attractive therapy for TAH.
한글 초록 요약본:
본 연구는 종양 관련 수두증 (Tumor-associated hydrocephalus, TAH)의 새로운 발병 기전을 규명함. 뇌실막 및 맥락총에서 발견된 비정상적인 비만세포 (Choroid plexus mast cells, CPMCs)가 종양 미세환경에서 활성화되어 척수액 (CSF) 과다 분비와 섬모 손상을 유발함을 확인함. 특히, 비만세포가 분비하는 트립타제 (Tryptase)가 맥락총 상피세포 섬모의 발달을 억제하는 전사인자 FoxJ1을 억제함으로써 섬모 구조와 기능을 손상시킴. 임상 환자 샘플 분석에서도 CPMCs와 트립타제 수준이 TAH의 중증도와 연관됨이 입증됨. 또한, 소분자 트립타제 억제제 BMS-262084가 마우스 모델에서 수두증을 완화하고 신경학적 예후를 개선시킴. 이는 TAH의 새로운 치료 표적 가능성을 제시함.
한글 논문 요약본 (Intro, Methods, Results)
1) Introduction: 수두증은 뇌종양 환자에서 흔히 동반되는 심각한 합병증으로, 뇌척수액 생성/순환/흡수 과정의 이상에 의해 발생함. 기존 연구는 주로 물리적 폐색에 의한 뇌척수액 흐름 차단에 초점을 맞추었으나, 일부 환자에서는 명확한 폐색이 없음에도 불구하고 수두증이 발생함. 이에 연구진은 비폐색성 (communicating) TAH의 발병 기전을 규명하고자 함. 특히, 면역세포와 뇌실 맥락총의 상호작용이 수두증 병태 생리에 관여할 가능성을 제기함.
2) Methods
2-1) 동물 모델: 종양 세포를 주입하여 TAH를 유도한 마우스 모델 확립. MRI, ICP (뇌압) 측정, 행동 검사를 통해 수두증 진행을 평가함.
2-2) 분자 분석: 단일 세포 RNA 시퀀싱 (scRNA-seq) 및 spatial transcriptomics을 통해 뇌실 내 세포 구성을 분석, 면역형광염색 및 전자현미경으로 맥락총 섬모 구조 관찰, FoxJ1 발현 조절을 위해 siRNA, CRISPR-Cas9, AAV 전달 시스템 활용
2-3) 약리학적 개입: 트립타제 억제제 BMS-262084의 약동학 실험 및 치료 효과 검증
2-4) 인체 시료: 뇌종양 환자의 CSF 및 맥락총 조직 샘플에서 비만세포 및 트립타제 발현 평가
3) Results
3-1) TAH 동물 모델 확립: 종양 세포 주입 마우스에서 비폐색성 수두증이 재현되었고, CSF 분비 과다 및 뇌압 상승이 관찰됨.
3-2) 비만세포의 역할 규명: Spatial transcriptomics로 맥락총에 다수의 비만세포가 축적됨을 확인. 비만세포 탈과립 (degranulation) 과정에서 분비된 트립타제가 섬모 발달에 핵심 전사인자 FoxJ1 발현을 억제하여 섬모 손상을 유도, 섬모 손상은 CSF 흐름 장애와 과잉 축적을 초래함.
3-3) 임상적 연관성: 뇌종양 환자의 맥락총에서 CPMCs와 트립타제 발현이 증가하였고, 이는 수두증 중증도와 비례.
3-4) 치료적 타겟 검증: BMS-262084 투여 마우스에서 섬모 길이와 수가 회복되고, 수두증 개선, 신경학적 기능 향상 및 생존율 증가가 관찰됨. 종양 크기에는 영향을 주지 않아 직접적 항암 효과와는 무관함을 확인.
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