Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib

Lisa Mayr, Sina Neyazi, Kallen Schwark, ..., Carl Koschmann, Johannes Gojo, Mariella G. Filbin

Cancer Cell. 2025 Apr 14;43(4):740-756.e8

DOI: 10.1016/j.ccell.2025.02.018

Abstract

PDGFRA is crucial to tumorigenesis and frequently genomically altered in high-grade glioma (HGG). In a comprehensive dataset of pediatric HGG (n = 261), we detect PDGFRA mutations and/or amplifications in 15% of cases, suggesting PDGFRA as a therapeutic target. We reveal that the PDGFRA/KIT inhibitor avapritinib shows (1) selectivity for PDGFRA inhibition, (2) distinct patterns of subcellular effects, (3) in vitro and in vivo activity in patient-derived HGG models, and (4) effective blood-brain barrier penetration in mice and humans. Furthermore, we report preliminary clinical real-world experience using avapritinib in pediatric and young adult patients with predominantly recurrent/refractory PDGFRA-altered HGG (n = 8). Our early data demonstrate that avapritinib is well tolerated and results in radiographic response in 3/7 cases, suggesting a potential role for avapritinib in the treatment of HGG with specific PDGFRA alterations. Overall, these translational results underscore the therapeutic potential of PDGFRA inhibition with avapritinib in HGG.

한글초록요약

PDGFRA는 종양발생에 핵심적인 역할을 하며, 고등급 교종(HGG)에서 빈번하게 유전체적 변이를 보임. 소아 HGG 환자(총 n = 261)를 포함한 포괄적 데이터셋 분석에서, 전체 사례의 15%에서 PDGFRA 변이 및/또는 증폭이 발견되어, PDGFRA가 치료 표적으로서 의미가 있을 것으로 보임. PDGFRA/KIT 억제제인 avapritinib이 (1) PDGFRA 억제에 대한 선택성, (2) 세포내에서의 독특한 아형별 효과, (3) 환자 유래 HGG 모델에서의 in vitro 및 in vivo 활성, (4) 생쥐와 인간에서의 효과적인 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성을 보임을 확인함. 재발성/불응성 PDGFRA 변이가 있는 소아 및 청년 HGG 환자(n = 8)를 대상으로 한 초기 임상적 결과를 보고함. 초기 데이터에 따르면, avapritinib은 내약성이 양호하며 7명 중 3명에서 영상학적 반응을 보여, 특정 PDGFRA 변이가 있는 HGG 치료에서 avapritinib의 잠재적 역할이 있는 것으로 보임. 종합하면, 이러한 중개연구(translational research) 결과는 HGG에서 avapritinib을 통한 PDGFRA 억제의 치료적 가능성이 있음을 의미함.

한글 논문요약

1. Introduction

소아 고등급교종(pHGG, 특히 H3K27M DMG)은 예후가 매우 나쁘며 생존기간이 18개월 이하.

PDGFRA는 증폭·돌연변이가 자주 보고되는 주요 드라이버.

기존 TKI (dasatinib 등)는 CNS 침투력 부족과 독성 때문에 실패.

Avapritinib은 선택적 PDGFRA/KIT 억제제로 GIST, systemic mastocytosis에 이미 승인됨.

본 연구 목적: pHGG에서 avapritinib의 전임상 효능·기전·약리·임상 데이터 평가.

2. Results

2.1 PDGFRA alteration landscape

pHGG 261건 분석 → 14.6%에서 PDGFRA 변이/증폭 확인.

일부는 ecDNA 기반 증폭.

PDGFRA amplification은 TP53 변이와, point mutation은 ATRX/BCOR/FGFR1 변이와 동반되는 경향.

2.2 Avapritinib potency & selectivity

PDGFRA 억제제 비교 (dasatinib, crenolanib, axitinib, avapritinib).

Avapritinib이 가장 높은 potency (IC50 80–700 nM) & 오프타깃 최소화.

D842V 변이에 특히 강력 (dasatinib 대비 ~20배).

2.3 Cellular effects

PDGFRA 신호(p-PDGFRα, p-S6) 강력 억제 → apoptosis 유도.

세포주마다 서브셀룰라 PDGFRA localization 패턴 차이가 있음.

일부 모델에서 대체 경로(PI3K/AKT, MAPK)로 우회.

2.4 In vivo efficacy

마우스 모델에서 경구 투여 시 BBB 통과, 뇌 내 농도 IC50 대비 2–12배.

BT245, PPK 모델에서 생존율 ↑ (27%~88% 연장).

일부 모델은 장기 생존(>200일).

2.5 Early clinical data (compassionate use, n=8)

대상: 소아/청년 HGG, 대부분 H3K27M DMG + PDGFRA 변이/증폭.

8명 중 7명에서 평가 가능, 3명(42%)이 radiographic response (CR, PR, MR).

안전성 양호 (주요 부작용: 혈소판감소, 간효소 상승, 무증상 출혈).

CSF 내 약물 농도 확인 → CNS 침투력 입증.

2.6 Genomic correlates of response

반응한 사례: PDGFRA amplification 또는 R841del 변이.

반응하지 않은 사례: E325K, N659K, Y849C 등 특정 변이.

내성 기전: EGFR amplification/활성화가 후속 내성에 관여.

3. Discussion

Avapritinib은 선택적·강력한 PDGFRA 억제제로 CNS 침투 가능 → pHGG 환자 치료 잠재력.

Amplification, activation loop 변이가 특히 좋은 반응을 보임.

하지만 내성 문제(대체 RTK 활성화, downstream bypass signaling) 존재 → EGFR inhibitor, MAPK/PI3K inhibitor 병용 전략 필요.

장기 안전성(특히 OPC/myelination 발달에 대한 영향)은 향후 연구 필요.

4. Conclusion

Avapritinib은 PDGFRA-altered HGG에서 전임상·초기 임상 모두 효능·안전성·BBB 투과성을 보임.

특히 ecDNA 기반 amplification과 일부 activation loop mutation 환자군에서 유망.

향후 다기관 임상 (NCT04773782)에서 본격 평가 중.

ecDNA관련 내용

1. PDGFRA alteration landscape

전체 pHGG 코호트 분석에서 14.6% PDGFRA alteration.

이 중 일부는 ecDNA 기반 amplification 형태로 존재.

즉, oncogene 증폭이 단순 copy gain이 아니라 ecDNA 형태로 존재한다는 점이 확인됨.

특징: 고 copy number, 불균일 분포, 세포 간 이질성 ↑.

2. ecDNA amplification의 의미

PDGFRA ecDNA는 강력한 oncogene driver 역할.

PDGFRA 신호를 지속적으로 과활성화 → 세포 성장·생존 의존성.

ecDNA amplification이 있는 모델에서 avapritinib에 높은 민감성 관찰됨.

전사 억제, apoptosis ↑, 생존기간 연장 효과.

3. Preclinical findings

BT245 (PDGFRA ecDNA 모델), PPK 모델에서 avapritinib 투여 → 뇌 내 PDGFRA 신호 억제 + 생존률 유의하게 ↑.

즉, ecDNA-driven amplification 종양이 avapritinib에 더 의존적임을 시사.

4. Clinical correlation

Compassionate use 환자 중 **반응자(responder)**는 대부분

PDGFRA amplification (ecDNA 기반)

또는 activation loop mutation을 가졌음.

반대로, amplification이 없거나 특정 missense 변이(E325K, Y849C 등)는 반응이 낮았음.

따라서 ecDNA PDGFRA amplification 자체가 치료 반응 예측 바이오마커 가능성.

5. Discussion / Implications

ecDNA = therapy vulnerability point

ecDNA 기반 amplification은 copy number가 높고 불안정해 TKI에 더 민감.

하지만 ecDNA의 유연성(분배, hub 형성) 때문에 후속 내성도 발생할 수 있음. (예: EGFR amplification으로 대체 신호 활성화)

향후: ecDNA-driven PDGFRA 증폭 종양에서 avapritinib 단독 + EGFR/PI3K 병용 전략 고려.