Extrachromosomal DNA: An Emerging Hallmark in Human Cancer
- 한울 전
- 8월 8일
- 3분 분량
Sihan Wu,1 Vineet Bafna,2 Howard Y. Chang,3 and Paul S. Mischel4,5
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2022. 17:367–86
Abstract
Human genes are arranged on 23 pairs of chromosomes, but in cancer, tumor-promoting genes and regulatory elements can free themselves from chromosomes and relocate to circular, extrachromosomal pieces of DNA (ecDNA).ecDNA,because of its nonchromosomal inheritance,drives highcopy-number oncogene amplification and enables tumors to evolve their genomes rapidly. Furthermore,the circular ecDNA architecture fundamentally alters gene regulation and transcription, and the higher-order organization of ecDNAcontributes to tumor pathogenesis.Consequently,patients whose cancers harbor ecDNA have significantly shorter survival. Although ecDNA was first observed more than 50 years ago, its critical importance has only recently come to light. In this review, we discuss the current state of understanding of how ecDNAs form and function as well as how they contribute to drug resistance and accelerated cancer evolution.
인간 유전자는 23쌍의 염색체 위에 배열되어 있지만, 암에서는 종양을 촉진하는 유전자와 조절 요소들이 염색체에서 벗어나 원형의 염색체 밖 DNA(ecDNA) 조각으로 재배치될 수 있음.
ecDNA는 염색체가 아닌 방식으로 유전되기 때문에 온코진 증폭을 유도하고, 종양이 자신의 유전체를 빠르게 진화시킬 수 있도록 함.
또한, 원형 구조의 ecDNA는 근본적으로 유전자 조절과 전사를 변화시키며, ecDNA의 고차원적 조직은 종양 발생에 기여함.
그 결과, ecDNA를 보유한 암 환자들은 유의하게 짧은 생존 기간을 보임.
비록 ecDNA는 50년 이상 전에 처음 관찰되었지만, 그 중요성이 최근 강조되고 있음.
이 리뷰에서는 ecDNA가 어떻게 형성되고 기능하는지, 그리고 어떻게 약물 내성과 암의 가속화된 진화에 기여하는지 설명함
1) INTRODUCTION
종양은 빠르게 진화하며, 그 중요한 원인 중 하나가 염색체 밖 원형 DNA(ecDNA) 임. ecDNA는 센트로미어가 없어서 멘델 유전을 따르지 않는 비균등 분배를 하며, 선택 압력 변화에 맞춰 유전체를 신속히 재구성함
2) THE DISCOVERY AND REDISCOVERY OF ecDNA
1965년 종양 세포에서 처음 관찰되었고 ‘더블 미닛(double minutes)’ 등 여러 이름으로 불렸고 2017년 전장유전체해독(WGS)과 현미경 분석을 결합한 연구에서 여러 암 세포주(≈40%)와 환자 유래 뇌종양 배양체(≈90%)에서 ecDNA의 광범위한 유병이 확인됨.
3) MOLECULAR FEATURES AND FUNCTIONS OF ecDNA
원형 구조: 2019년 이후 시퀀싱·광학지도·전자현미경을 결합해 원형임이 입증됨.
과발현 메커니즘: ecDNA는 매우 높은 사본수를 띠고 이완된 크로마틴(높은 접근성)을 가져 온코진 발현을 비정상적으로 강화함.
새로운 시스 조절 회로: 원형화로 원거리 증강자(enhancer) 하이재킹이 가능해져, 염색체에서는 불가능한 온코진–증강자 접촉이 생김.
트랜스 작용과 허브: ecDNA는 핵 내에서 이동성이 높아 염색체 DNA와 상호작용하고, 서로 군집(ecDNA hubs)을 형성해 온코진 발현을 더 끌어올릴 수 있음.
4) EXTRACHROMOSOMAL DNA MEDIATES RAPID TUMOR EVOLUTION
약물내성: 고전적 DHFR–메토트렉세이트 사례부터, EGFR-표적 치료 시 ecDNA 사본수 급감→표적 상실로 내성, 약물 중단 시 다시 ecDNA가 회복되는 동적 변화가 보고됨.
비균등 분배: ecDNA는 무중심(acentric)으로 세포분열 때 무작위로 딸세포에 분배되어, 사이클 한 번만에 이질성을 만들어 세포 분화 촉진
5) THE ORIGIN OF ecDNA
다경로 기원: 전형적으로 크로모트립시스(대규모 염색체 파쇄·재결합)로부터 유래할 수 있으나, 이것만이 유일 경로는 아님.
DNA 손상·절제-재결합, 복제 포크 정지 및 템플릿 전환(FoSTeS) 같은 대안 경로도 제시됨.
유전체 불안정 배경: BRCA1/Trp53 소실 등 종양억제 경로 붕괴 환경에서 ecDNA가 잘 생기며, SIRT1 손상 시 엑스트라크로모솜 요소 증가가 관찰됨
6) MAINTAINING ecDNA IN CANCER CELLS
선택 압력 의존성: 시험관 배양에선 점차 소실, 생체(xenograft)에선 유지되는 경향 → 체내 미세환경 중요
손상 유도 요법의 가능성: 하이드록시우레아·방사선이 일부 맥락에서 ecDNA 수를 낮출 수 있으나, 기전·특이성은 알 수 없고, 마이크로뉴클레이 형성이 동반됨.
후보 인자: BRCA1 억제 시 ecDNA 감소 보고, SIRT1/Met 신호 관련성 제기되나 기전은 모호함.
7) CURRENT TOOLBOX FOR ecDNA RESEARCH
이미징: 중기세포 준비 + FISH가 ecDNA 확인의 골드 스탠더드. 자동화 ecDetect, 딥러닝 ecSeg로 검출 정량화 시도 중. 단, 처리 난이도·저처리량 한계 존재.
시퀀싱(직접): WGS도 가능. AmpliconArchitect로 구조 복원 및 ecDNA 분류하며, 메타페이즈 FISH·Circle-seq와 높은 일치. 장거리 기술(나노포어·광학매핑)로 복잡 구조 보완.
시퀀싱(농축): Circle-seq 등으로 원형 DNA를 농축해 분석하되, 대형 ecDNA 무결성 유지·증폭 바이어스가 관건임.
8) CONCLUDING REMARKS
ecDNA는 정밀의학·표적치료의 큰 장벽으로, 형성·기능·유지·취약점 및 미세환경과의 상호작용 이해가 필요함. 암 유형의 약 절반에서 ecDNA가 관찰되며, 환자 약 1/4 이상에서 존재할 가능성이 제기됨.
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