Inhibition of histone deacetylase 6 activity mitigates neurological impairment and post-hemorrhagic hydrocephalus after intraventricular hemorrhage by modulating pyroptosis and autophagy pathways.

Hao-Xiang Wang, Zi-Ang Deng, Yuan-You Li, Jun Li, Ya-Xing Chen, Yan-Jie Zhao, Ke-Ru Huang, Wei- Ning Tian, Ai-Ping Tong, and Liang-Xue Zhou

Fluids and Barriers of the CNS, May 07, 2025

https://doi.org/10.1186/s12987-025-00658-5

Abstract(영문)

Intraventricular hemorrhage (IVH) frequently results in posthemorrhagic hydrocephalus (PHH), but its mechanisms remain unclear. Using a mouse IVH model, we observed acute neuronal pyroptosis, microglial inflammasome activation, and elevated neuronal autophagy. Rapamycin-induced autophagy reduced pyroptosis, while histone deacetylase 6 (HDAC6) expression increased after IVH. Treatment with the HDAC6 inhibitor ricolinostat suppressed NF-κB activation, attenuated pyroptosis, and reduced inflammation in the acute phase. In the chronic phase, ricolinostat decreased excessive autophagy, neuronal apoptosis, and microglial activation, preserved ventricular cilia, improved neurological and cognitive functions, and mitigated PHH progression. These findings highlight HDAC6 inhibition as a potential therapeutic strategy for preventing neurological damage and PHH after IVH.

한글 초록 요약

뇌실내 출혈(IVH)은 출혈 후 수두증(PHH)을 유발하는 경우가 많지만, 그 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않음. 하여, 저자들은 마우스 IVH 모델을 이용하여 급성 신경 염증성 세포사멸, 미세아교세포 인플라마좀 활성화, 그리고 신경 자가포식 증가를 관찰함. 라파마이신으로 유도된 자가포식은 염증성 세포사멸(pyroptosis)을 감소시켰고, 히스톤 탈아세틸화효소 6(HDAC6) 발현은 IVH 후 증가함. HDAC6 억제제인 리콜리노스타트(ricolinostat) 치료는 급성기에 NF-κB 활성화를 억제하고, 염증성 세포 사멸을 약화시키며, 염증을 감소시킴. 만성기에는 리콜리노스타트가 과도한 자가포식, 신경 세포자멸사, 그리고 미세아교세포 활성화를 감소시키고, 뇌실 섬모를 보존하며, 신경학적 및 인지 기능을 향상시키고, PHH 진행을 완화시켰음. 이러한 결과는 HDAC6 억제가 IVH 후 신경학적 손상 및 PHH를 예방하는 잠재적인 치료 전략임을 시사함.

한글 논문 요약

(Introduction, Methods, Result)

Introduction : 뇌실내출혈(IVH)은 중증 출혈성 뇌졸중의 한 형태로, 높은 사망률과 후유증을 유발하며, 약 67%에서 출혈 후 수두증(PHH)이 발생함. PHH는 전통적인 뇌척수액 순환 이론만으로 설명이 어렵고, 염증성 세포사인 pyroptosis와 세포 항상성 유지 기전인 자가포식(autophagy)이 병태에 관여할 가능성이 있음. Histone deacetylase 6(HDAC6)는 자가포식과 NLRP3 inflammasome 모두를 조절하는 세포질 탈아세틸화효소로, IVH에서의 역할은 명확히 밝혀지지 않음. 본 연구는 IVH 마우스 모델에서 HDAC6가 pyroptosis와 autophagy의 상호작용을 어떻게 조절하는지, 그리고 억제가 신경학적 손상 및 PHH에 미치는 영향을 규명함.

Methods : 6~8주령 C57BL/6 수컷 마우스의 우측 측뇌실에 자가혈 40 μL를 주입해 IVH 모델을 제작함. Sham군, IVH군, vehicle군, 약물군(rapamycin 또는 리콜리노스타트 투여)으로 나누어 급성기(3일)와 만성기(28일)에 평가를 실시함. MRI로 뇌실 크기를 측정하고, H&E/Nissl 염색, 전자현미경, 면역 형광 및 Western blot으로 pyroptosis & autophagy 관련 단백질 발현을 분석함. 행동 평가는 신경학적 결손 점수, 와이어 매달기, 꼬리 매달기, 새로운 물체 인지, 미로를 통해 시행함. 통계는 ANOVA와 t-test로 분석하고 p<0.05를 유의수준으로 설정함.

Results : IVH는 급성기에 신경세포의 pyroptosis, 미세아교세포의 inflammasome 활성화, 및 자가포식 증가를 유도함. Rapamycin은 자가포식을 강화해 pyroptosis를 억제하고, HDAC6 발현은 IVH 후 상승했으며, 리콜리노스타트는 NF-κB 활성과 pyroptosis 지표를 감소시킴. 만성기에는 리콜리노스타트가 과도한 자가포식, 세포사, 미세아교세포 활성화를 줄이고, 뇌실 섬모 구조를 보존하며 인지와 운동 기능을 개선함. 또한, MRI에서 PHH 양상이 완화되었으며, 이를 통해 HDAC6 억제가 급성·만성기 모두에서 신경 보호 효과를 가짐을 시사하는 것을 확인 할 수 있음.