Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets
- 임지현
- 9월 23일
- 3분 분량
Alexander S. Hauser, Sreenivas Chavali, Ikuo Masuho, Leonie J. Jahn, Kirill A. Martemyanov,
David E. Gloriam, M. Madan Babu
11 January 2018
Abstract
Natural genetic variation in the human genome is a cause of individual differences in responses to medications and is an underappreciated burden on public health. Although 108 G-protein-coupled receptors (GPCRs) are the targets of 475 (∼34%) Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs and account for a global sales volume of over 180 billion US dollars annually, the prevalence of genetic variation among GPCRs targeted by drugs is unknown. By nalyzing data from 68,496 individuals, we find that GPCRs targeted by drugs show genetic variation within functional regions such as drug- and effector-binding sites in the human population. We experimentally show that certain variants of μ-opioid and Cholecystokinin-A receptors could lead to altered or adverse drug response. By analyzing UK National Health Service drug prescription and sales data, we suggest that characterizing GPCR variants could increase prescription precision, improving patients’ quality of life, and relieve the economic and societal burden due to variable drug responsiveness.
인간 유전체의 자연적 변이는 약물 반응 차이를 일으키는 원인이며, 공중 보건에서 간과되고 있는 주요 문제임. 현재까지 108개의 G 단백질 연결 수용체(GPCR)는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 약물 475개(약 34%)의 표적이며, 연간 1,800억 달러 이상의 전 세계 매출을 차지함. 그러나 약물의 표적이 되는 GPCR에서 유전적 변이가 얼마나 흔한지는 알려져 있지 않았음. 68,496명의 데이터를 분석한 결과, 약물 표적 GPCR은 약물 결합 및 효과기 결합 부위와 같은 기능적 영역에서 유전적 변이를 보임을 확인함. 또한, 실험적으로 특정 μ- 오피오이드 수용체와 콜레시스토키닌-A 수용체 변이가 약물 반응 변화를 초래하거나 부작용을 일으킬 수 있음을 입증함. 영국 국가보건서비스(NHS)의 약물 처방 및 판매 데이터를 분석한 결과, GPCR 변이를 특성화하는 것이 처방의 정확성을 높이고 환자의 삶의 질을 향상시키며, 약물 반응성 변이로 인한 경제적·사회적 부담을 줄일 수 있음을 제시함.
1. 서론 (Introduction)
임상시험과 규제 절차에도 불구하고 유전적 변이 때문에 동일한 약물에 대해 개인 간 반응
차이가 발생함. 예를 들어 β-blocker, ACE 억제제, angiotensin receptor blocker 등에서 반응
차이가 보고됨. 약물 부작용으로 인한 경제적 부담은 미국에서만 연간 약 300억 달러에 달함.
GPCR은 약물 타겟으로 중요한 단백질군이지만, GPCR 변이의 전반적 영향은 아직 체계적으로
조사되지 않았음. 본 연구는 GPCR 약물 표적의 변이 지형을 종합적으로 분석함.
2. GPCR 변이의 유병률 (Prevalence of Natural Variation)
1000 Genomes Project 분석 결과, 개인당 평균 68개의 GPCR missense 변이를 보유하고 있음.
이 중 약 8개는 임상적으로 약물 반응과 연관성이 있음. 새로운 de novo 변이는 약 300명 신생아
중 1명꼴로 발생함. 이는 GPCR 변이가 흔하며 지속적으로 발생함을 시사함.
3. 변이 지형 (Mutational Landscape)
ExAC 데이터(60,706명)를 통해 GPCR 약물 표적에서 총 14,192개의 missense 변이가 발견됨.
GPCR마다 평균 128개의 희귀 변이와 3.7개의 흔한 변이가 존재함. Loss-of-function 변이와 copy
number variation(CNV)도 빈번히 나타남. μ-opioid receptor(OPRM1)은 변이가 가장 많은 GPCR
중 하나였음.
4. 기능적 영향 (Functional Impact of Variants)
전체 변이 중 약 14%는 기능적 부위(리간드 결합, G단백질/β-arrestin 결합, sodium pocket,
microswitch, PTM 등)에 위치함. 예를 들어, CCR5의 maraviroc 결합 부위는 변이가 집중되어
HIV 치료 반응 차이를 유발할 수 있음. SIFT, PolyPhen 분석 결과 약 9,500개의 변이가 기능적
영향을 줄 가능성이 있음.
5. 약리학적·임상적 영향 (Pharmacological and Clinical Effects)
자연 변이 중 일부는 실험적으로 약물 반응 차이를 유발함. 24개 수용체, 49개 변이 중 32%가
약물 결합력이나 효능에 5배 이상의 차이를 보였음. 임상 데이터에서도 11개 수용체, 39개
약물에서 변이와 약물 반응 차이가 확인됨.
6. 사례 연구 (Case Studies)
μ-opioid receptor (OPRM1): 특정 변이는 모르핀·부프레노르핀·날록손 반응을
변화시킴. K235N 변이는 부프레노르핀 반응성을 높여 과용 가능성을 높였으며, V302I
변이는 날록손의 효능을 감소시켜 중독 치료 실패 위험을 가짐.
Cholecystokinin A receptor (CCKAR): 변이에 따라 G단백질 결합 특이성이 달라짐.
이는 동일한 약물이라도 다른 반응을 유발할 수 있음을 보여줌.
7. 변이의 영향을 받는 약물·표적 (Drugs and Targets Affected)
SSTR5, CCKAR, DRD5, CALCR 등은 변이가 많아 약물 반응 차이가 클 가능성이 있음. 예:
ergoloid, olanzapine, asenapine 등. 인구 분석 결과, 평균 3.1%가 기능 부위 변이를 보유했으며,
CNR2(86%), GLP1R(69%)는 특히 흔했음. 이는 항암제나 항당뇨제 반응 차이를 설명할 수 있음.
8. 경제적 영향 (Economic Impact)
2016년 영국 NHS는 GPCR 타겟 약물에 약 17억 파운드를 사용했으며, 이는 전체 약물 비용의
21%에 해당함. 변이에 따른 처방 실패 비용은 연간 최소 1,400만 파운드에서 최대 5억 파운드로
추정됨. 특히 OPRM1 관련 약물은 연간 4억 파운드 이상의 매출을 기록하며, 변이로 인한 비용
부담이 상당했음.
9. 토의 (Discussion)
현재 약물 라벨에는 GPCR 변이 정보가 포함되어 있지 않음. 부작용 보고율은 실제보다 낮게
잡혀 있으며, 약물 반응 차이는 GPCR 변이뿐 아니라 약물 대사 효소(CYP), 약물
흡수·분포·대사·배설 차이 등 다양한 요인과 복합적으로 발생함. 향후 GPCR 변이 데이터를
임상시험과 처방에 적극적으로 반영한다면 정밀의학 발전과 개인맞춤 처방에 기여할 수 있음.
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