The changing landscape of medicinal chemistry optimization

Anita Rácz, Levente M. Mihalovits, Maximilian Beckers, Nikolas Fechner, Nikolaus Stiefl, Finton Sirockin, William McCoull, Emma Evertsson, Malin Lemurell, Gergely Makara & György M. Keserű

Nat Rev Drug Discov (2025)

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01225-1

Abstract(영문)

The goal of a small-molecule drug discovery campaign is the

development of chemical entities that fulfl the criteria of the target product profle for progression into clinical trials.

This objective is realized through multiparameter medicinal chemistry optimization, typically by identifying the compounds at the hit stage with molecular properties that provide a high chance of subsequent success, and then iteratively optimizing the properties, often in parallel, to identify leads

and, ultimately, drug candidates. To assess the impact of medicinal chemistry optimizations on molecular properties, a set of new drug candidates reported in the literature between 2015 and 2022, and their corresponding hit and lead compounds, were analysed, and compared with a set of drug candidates identifed between 2000 and 2010, and their corresponding hits and leads. This analysis was complemented by similar analyses of the internal me dicinal chemistry programmes pursued at AstraZeneca and Novartis. Here, we highlight and discuss the implications of the observed trends, which include shifts in key physicochemical properties and strategic changes in medicinalchemistry programmes.

한글 초록 요약

2015년부터 2022년까지 문헌에 보고된 신규 약물 후보 물질들과 그에 대응하는 히트 및 리드 화합물을 분석하고, 이를 2000년부터 2010년 사이에 확인된 약물 후보 물질들과 비교함.

또한 이 분석은 AstraZeneca 및 Novartis에서 수행된 내부 의약화학 프로그램에 대한 유사한 분석으로 보완되었음.

본 논문에서는 이 분석을 통해 나타난 주요 경향, 특히 분자 물성의 변화 및 의약화학 전략의 전환을 강조함.

한글 논문 요약(Introduction, Methods, Result)

본 논문은 아스트라제네카, 노바티스의 비공개 문헌 데이터를 분석하여 Hit lead cadidate 최적화 전략의 변화를 분석한 논문임.

중점 포인트

화합물 특성 (Molecular weight, LogP, HBA 등)

biological activity (pIC50)

화합물 설계 전략 (FBDD, DEL)

Target class and disease area shift

-> Kinase 타겟이 증가함(oncology 분야), GPCR은 상대적으로 감소함

-> 질환 영역은 oncology 가 증가함, 심혈관 질환 관련 감소

Hit origins

-> Hit 도출 방법이 변화함 (HTS를 40퍼센트정도 차지하다가 30퍼센트 수준으로 감소)

-> Known ligand 기반 접근이 증가함 (41->43%)

-> DEL, Fragment 기반 접근법의 증가

분자적 특성

-> Hit, Lead, Candidate로 갈수록 분자량, HBA, TPSA 증가

-> LogP는 변화 없음 (지용성 유지 강조)

-> rotatable bond 약간 증가

단계	MW 증가	TPSA 증가	logP 변화	LE/LLE
Hit→Lead	↑	↑	유지	LE/LLE 향상
Lead→Candidate	↑↑	↑↑	유지	더 높은 효능 추구

The Changing Landscape of Medicinal Chemistry Optimizations

• Potency and selectivity: pIC50 증가 경향 (리드 및 후보 물질의 활성 향상). 히트는 Potency 가 다양하지만, 리드부터는 고효능 위주의 약물

• Structural changes and similarity: Hit to lead 전환시 구조 유사성은 40-60퍼센트

• Lead to candidate 는 더 높은 유사성 유지. 핵심 scaffold 구조 유지

• Rule of five compliance: 전체적으로 Ro5 위반은 감소함, 단 PROTAC, macrocycle등 Ro5 확장영역(bRo5) 화합물이 증가 추세임.

  
  

Rule of 5 확장영역

a. beyond the rule of five (Ro5는 넘지만 경구흡수가능성이나 약물 활성을 유지하는 화합물을 설명할 때)

항목	일반 기준
MW	> 500 Da (보통 700–2000 Da 이상도 포함됨)
logP	< 0 또는 > 5
HBD	> 5
HBA	> 10
TPSA	> 140–200 Ų
rotatable bonds	> 10–20

-> 중요한 이유

a. 대형 표적(undruggable target): 단백질-단백질 상호작용, 표면이 넓은 단백질 타겟 등은 작은 Ro5 접근이 어려움

b. PROTAC, molecular glue 등 신약 모달리티: 대부분 Ro5영역에 속하지만 설계를 통해 경구활성 유지 가능

b.extended Ro5 (Ro5보다 범위가 넓지만, 극단적으로 벗어나지 않는 확장된 약물 유사성)

항목	기준
분자량 (MW)	500 ~ 700 Da
logP	0 ~ 7.5
HBD	< 5
HBA	< 10
TPSA	< 200 Ų
rotatable bonds (rotB)	< 20

-> 중요한 이유

a.더 넓은 화학공간 접근 가능

b. 경구흡수 가능성 유지

예시 약물:

화합물	구분	특징
Venetoclax	eRo5	Bcl-2 억제제, MW ≈ 870, logP ≈ 5, TPSA ≈ 110
Glecaprevir	eRo5	HCV protease 억제제, MW ≈ 840, TPSA ≈ 165
Atazanavir	eRo5	HIV protease inhibitor, MW ≈ 705

구분	MW	logP	TPSA	예시
Ro5	≤500	≤5	≤140	대부분의 경구 소분자
eRo5	500–700	0–7.5	<200	Venetoclax, Atazanavir
bRo5	>700	종종 >7.5	>200	PROTACs, macrocycles

Emerging Trends in Medicinal Chemistry Strategies

• Fragment-based Drug Discovery (FBDD): 작은 크기의 ligand로부터 시작 → 고효능 ligand 설계

• DNA-encoded library (DEL): 수십억 개 화합물 탐색 가능, 특히 challenging targets에 유리

• Structure-based design 증가: cryo-EM, AI 기반 모델링 도입

• New modalities: PROTAC, molecular glue 등 기존 화학의 한계를 넘는 기술

• in silico screening 확대: 대규모 virtual library, deep generative 모델 활용

• Lipophilicity is managed, not minimized: logP는 너무 낮추기보다는 효율적으로 관리하는 것이 중요함