White Matter Tract Density Index Prediction Model of Overall Survival in Glioblastoma

Alessandro Salvalaggio, MD, PhD^1,2; Lorenzo Pini, PhD^1,2; Matteo Gaiola, MD¹ et al JAMANeurol.2023;80(11):1222-1231.doi:10.1001/jamaneurol.2023.3284 PublishedonlineSeptember25,2023.

Key Points

Question  What is the association between white matter tract density and patients’ overall survival in glioblastoma?

Findings  In this prognostic study of 112 patients (discovery data set) and 70 patients (replicative data set) with glioblastoma, a newly developed white matter tract density index (TDI) was significantly associated with overall survival in glioblastoma. The TDI had a stronger correlation and prediction of survival than other commonly used prognostic factors.

Meaning  The TDI appears to be a reliable predictor of patient outcomes; given these findings, this index may be considered in future clinical trials and potentially incorporated into clinical practice.

Abstract

Importance  The prognosis of overall survival (OS) in patients with glioblastoma (GBM) may depend on the underlying structural connectivity of the brain.

Objective  To examine the association between white matter tracts affected by GBM and patients’ OS by means of a new tract density index (TDI).

Design, Setting, and Participants  This prognostic study in patients with a histopathologic diagnosis of GBM examined a discovery cohort of 112 patients who underwent surgery between February 1, 2015, and November 30, 2020 (follow-up to May 31, 2023), in Italy and 70 patients in a replicative cohort (n = 70) who underwent surgery between September 1, 2012, and November 30, 2015 (follow-up to May 31, 2023), in Germany. Statistical analyses were performed from June 1, 2021, to May 31, 2023. Thirteen and 12 patients were excluded from the discovery and the replicative sets, respectively, because of magnetic resonance imaging artifacts.

Exposure  The density of white matter tracts encompassing GBM.

Main Outcomes and Measures  Correlation, linear regression, Cox proportional hazards regression, Kaplan-Meier, and prediction analysis were used to assess the association between the TDI and OS. Results were compared with common prognostic factors of GBM, including age, performance status, O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase methylation, and extent of surgery.

Results  In the discovery cohort (n = 99; mean [SD] age, 62.2 [11.5] years; 29 female [29.3%]; 70 male [70.7%]), the TDI was significantly correlated with OS (r = −0.34; P < .001). This association was more stable compared with other prognostic factors. The TDI showed a significant regression pattern (Cox: hazard ratio, 0.28 [95% CI, 0.02-0.55; P = .04]; linear: t = −2.366; P = .02). and a significant Kaplan-Meier stratification of patients as having lower or higher OS based on the TDI (log-rank test = 4.52; P = .03). Results were confirmed in the replicative cohort (n = 58; mean [SD] age, 58.5 [11.1] years, 14 female [24.1%]; 44 male [75.9%]). High (24-month cutoff) and low (18-month cutoff) OS was predicted based on the TDI computed in the discovery cohort (accuracy = 87%).

Conclusions and Relevance  In this study, GBMs encompassing regions with low white matter tract density were associated with longer OS. These findings indicate that the TDI is a reliable presurgical outcome predictor that may be considered in clinical trials and clinical practice. These findings support a framework in which the outcome of GBM depends on the patient’s brain organization.

Abstract(초록)

중요성 교모세포종 환자의 전체 생존기간은 뇌의 구조적 연결성에 영향을 받을 수 있다.

목적 교모세포종이 침범한 백질 섬유 다발과 환자의 전체 생존기간 사이의 연관성을 새로운 섬유 다발 밀도 지수(TDI)를 통해 확인하고자 함.

연구 설계, 장소, 참여자이 예후 연구는 두 개의 코호트를 대상으로 수행됨.

1.    발견 코호트

기간: 2015년 2월 1일부터 2020년 11월 30일까지

장소: 이탈리아

대상: 수술을 받은 환자 112명

추적 종료: 2023년 5월 31일

제외: MRI 아티팩트로 인해 13명 제외

2.    복제 코호트

기간: 2012년 9월 1일부터 2015년 11월 30일까지

장소: 독일

대상: 수술을 받은 환자 70명

추적 종료: 2023년 5월 31일

제외: MRI 아티팩트로 인해 12명 제외

3.    통계 분석 기간2021년 6월 1일 ~ 2023년 5월 31일

노출 변수(Exposure)교모세포종이 포함된 백질 섬유 다발의 밀도.

주요 평가 변수: 상관 분석, 선형 회귀, Cox 비례위험 회귀, Kaplan-Meier 분석, 예측 분석을 통해 TDI와 전체 생존기간의 관계: 결과는 나이, 수행 상태, O6-methylguanine-DNA methyltransferase 메틸화, 수술 범위 등 교모세포종의 일반적 예후 인자와 비교함.

결과

·         발견 코호트: 99명(평균 연령 62.2세, 여성 29명[29.3%], 남성 70명[70.7%])에서  TDI는 전체 생존기간과 유의한 음의 상관관계를 보임(r = –0.34; P < .001).

·         다른 예후 인자보다 더 안정적인 연관성을 나타냈으며,

    Cox 회귀: 위험비 0.28 (95% CI, 0.02–0.55; P = .04)

   선형 회귀: t = –2.366; P = .02

    Kaplan-Meier 분석: TDI에 따라 환자를 저·고 생존 그룹으로 나누었을 때 유의한 차이를 보임(log-rank = 4.52; P = .03).

·         복제 코호트(58명, 평균 연령 58.5세, 여성 14명[24.1%], 남성 44명[75.9%])에서도 결과가 재확인됨.

·         발견 코호트에서 계산한 TDI를 기준으로 24개월 이상(고생존)과 18개월 이하(저생존) 그룹을 예측했을 때 정확도는 87%.

결론 및 의의

백질 섬유 밀도가 낮은 부위를 포함하는 교모세포종은 더 긴 전체 생존기간과 연관되어 있었다.

따라서 TDI는 수술 전 환자 예후를 신뢰성 있게 예측할 수 있는 지표로, 향후 임상시험과 임상 실무에 적용될 수 있음을 시사한다.

이 연구는 교모세포종의 예후가 환자의 뇌 조직 연결 구조에 따라 달라질 수 있음을 뒷받침한다.